本文记叙了KRAS G12C抑制剂的一个具有全碳季手性中心的要害砌块1的不对称组成工艺的规划和开发。开始的组成工艺是根据药化道路-环己酮甲酸乙酯为开始质料，经过酶发拆分或化学拆分的方法得到手性季碳中心，并经过后续一系列的转化得到砌块1。尽管改善的工艺用化学拆分的方法能够扩大出产到40公斤规划，可是因为过程长以及化学拆分的使用极大的约束了此工艺的总收率（只要7%）及功率。为处理这些“痛点”，研讨团队规划并开发了一条全新的组成工艺。
在所有规划的计划之中研讨团队发现根据不对称史氏环氧化的工艺极具吸引力。以TMS维护的烯炔14为开始物料，经过史氏环氧化组成手性环氧化合物15，并经过甲基金属试剂对环氧化合物选择性开环构建含有全季碳手性中心的化合物16，再经过后续氧化和脱硅维护基。只是经过四步反响便可成功构建本来需求八步才干完成的要害化合物12。
这一全新的工艺将反响过程数从10步缩短到了5步，总收率从7%进步到了21%，并且不需求柱层析纯化和低温反响。极大地降低了反响本钱和出产时刻，已成功完成大于100公斤的出产。
研讨团队进一步发现，以TES维护的烯炔24为开始物料，能够更有用进步甲基金属试剂对环氧化合物21开环的选择性，不只进步了反响的收率，并且因为粗品22纯度进步，其能够直接用于下一步氧化反响，然后避免了蒸馏纯化的操作。经过一系列的优化，终究开发了一条以TES维护的烯炔为开始物料的工艺，总收率进步到了42%。使用这一工艺已成功完成大于300公斤的出产。发明了极大的经济和环保效益。
长期以来，博腾担负让好药更早惠及群众的任务，持续深耕组成工艺的规划与开发范畴，一次又一次在进步收率、扩大出产等职业难点、痛点上得到打破。经过此次与来自勃林格殷格翰的化学专家们协作，博腾工艺开发团队的才干得到了持续进步，关于前期组成道路探究和工艺开发有了更深化的知道。未来，博腾将持续发挥技能身先士卒的优势，与全球新药企业并肩前行，在小分子及各类新式药物范畴不断探究，供给从研制到出产，从临床前到商业化的优质服务，携手让好药更早惠及群众。
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